Википедия
Перфосфамид (торговое наименование Пергамид) — это 4-гидропероксициклофосфамид.
По химическому строению перфосфамид относится одновременно и к производным оксазафосфорина , и к диамидофосфатам , и к производным бис-β-хлорэтиламина .
В живых клетках перфосфамид (4-гидропероксициклофосфамид) быстро подвергается восстановительному метаболизму с образованием 4-гидроксициклофосфамида , соединения, являющегося также основным печёночным метаболитом другого известного цитостатического противоопухолевого химиопрепарата — циклофосфамида . В свою очередь, 4-гидроксициклофосфамид частично таутомеризуется с образованием алдофосфамида , с которым он находится в динамическом равновесии. Далее бОльшая часть алдофосфамида метаболизируется ферментом альдегиддегидрогеназой в неактивный карбоксициклофосфамид. Однако некоторая часть алдофосфамида гидролизуется фосфатазами клеток с образованием двух непосредственно цитотоксических соединений — фосфорамид мустарда и акролеина .
Перфосфамид имеет имеет несколько самостоятельных применений в онкологии и гематологии , отличных от применений родительского соединения — циклофосфамида .
В частности, перфосфамид используется для «чистки» собранного костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток донора от лимфоцитов и их предшественников перед собственно трансплантацией реципиенту собранной клеточной массы. При этом столь нужные реципиенту миелоидные стволовые клетки-предшественники (CD34-положительные клетки) сохраняются. Эта процедура делается для того, чтобы уменьшить вероятность для реципиента заболеть тяжёлой формой РТПХ , которая является результатом атаки донорских лимфоцитов на нормальные здоровые клетки и ткани организма хозяина. Это работает потому, что лимфоциты и вообще клетки лимфоидного ряда гораздо более чувствительны к активным метаболитам перфосфамида (фосфорамид мустарду и акролеину ), чем клетки миелоидного ряда и в особенности чем самые ранние стволовые клетки-предшественники .
Перфосфамид также иногда используется для «чистки» собственных от любых злокачественных опухолевых клеток, которые могут содержаться в собранном от пациента материале. Перфосфамид здесь работает потому, что злокачественные опухолевые клетки более чувствительны к алкилированию и повреждению ДНК и имеют меньшие возможности по репарации повреждений ДНК, чем нормальные здоровые гемопоэтические клетки. Кроме того, злокачественные клетки по сравнению с здоровыми содержат больше ферментов фосфатаз и фосфорамидаз, которые необходимы для внутриклеточного превращения перфосфамида в его активные внутриклеточные метаболиты — фосфорамид мустард и акроилеин, и меньше фермента альдегиддегидрогеназы, который необходим для обезвреживания, инактивации в неактивные метаболиты. Всё это вместе позволяет, до известной степени, селективно «очищать» собранный от пациента клеточный материал от злокачественных клеток и уменьшить вероятность рецидива злокачественного заболевания после аутотрансплантации.
Поскольку большинство клеток организма человека, в отличие от клеток печени, не содержат или содержат в очень малом количестве те ферменты, которые необходимы для превращения циклофосфамида в его активный печёночный метаболит 4-гидроксициклофосфамид, то исходное соединение, циклофосфамид , не может быть непосредственно использовано для экстракорпоральной противоопухолевой или противолимфоцитарной обработки клеточных масс. Вот почему для этой цели используется не циклофосфамид, а перфосфамид. Он эффективно «обходит» необходимый печёночный этап метаболизма в метаболическом пути активации циклофосфамида. Следующие же шаги в этом пути — метаболизм перфосфамида до непосредственно активных фосфорамид мустарда и акролеина — происходят уже непосредственно в самой клетке и не требуют участия печени.
Категория:Алкилирующие средства Категория:Оксазафосфорины Категория:Диамидофосфаты